关键信息：
>>新冠病毒（COVID-19，SARS-CoV-2）感染后，无症状的感染者约占所有新冠感染者的40-45%。
>>一项发表于《Nature》的研究表明，新冠感染的无症状可能与人类白细胞抗原（HLA）上的一段等位基因相关。等位基因HLA-B*15:01在无症状的感染者中出现显著地过表达。
【资料图】
>>携带HLA-B*15:01等位基因的新冠感染者，如果他既往还感染过其他冠状病毒，由于T细胞的免疫记忆和交叉反应性，其大概率会拥有能够快速识别并清除新冠病毒的T细胞，能够更快的产生免疫反应，从而呈现“无症状”。
大家是否曾经好奇过，为什么有些人在感染了新型冠状病毒（SARS-CoV-2）之后，却没有出现任何症状？这些人约占所有新冠病毒感染者的40％至45％[1]，他们在感染病毒后，通常没有发烧、咽喉肿痛、肌肉酸痛等症状，甚至可能会完全没有任何症状，但是其新冠病毒检测呈阳性，这些人就是SARS-CoV-2无症状感染者[2]。无症状感染者具有强传染性，并且难以被筛查，给防疫带来了极大的挑战。那么无症状感染其背后的原因或者生物学机制是什么呢？
此前就有学者怀疑是人类白细胞抗原（HLA）在背后发挥着重要作用。HLA是一种免疫分子，它的主要功能是将体内的抗原呈递给T细胞，从而触发免疫反应。HLA的基因区域最具多态性，它的变异与数百种疾病有关，在参与人类免疫反应的众多基因中，HLA变异与病毒感染的关联性最强[3-4]。并且值得注意的是，HLA I类和II类等位基因与SARS-CoV引起的非典有关[5]。因此，HLA也可能与新冠病毒感染的无症状有一定关系。
近期，一篇发表在《Nature》上，题为《A common allele of HLA is associated with Asymptomatic SARS-CoV-2 infection》的研究[5]（图1），找到了新冠无症状的遗传基础，直接点名了HLA的等位基因HLA-B*15:01，与无症状显著相关。这是一项观察性研究，利用智能手机收集参与者数据，最后分析了1428名参与者，其中包括了136 (%) 例无症状感染者。研究通过测序对被试进行了基因分型，以确定每个人的HLA等位基因。研究还检测了此前未接触过SARS-CoV-2的T细胞，对SARS-CoV-2的反应，以探索可能的免疫记忆。
研究通过对照发现，相较于有症状感染者，等位基因HLA-B*15:01在无症状的感染者中显著过度表达（表达频率= vs. ，OR=，95%CI：~，p=3×10−5，校正后p= ），即使调整年龄和性别差异后，该结果依旧存在。总的来说，在感染后保持无症状的个体中，有20%携带HLA-B*15:01，而在报告有症状的患者中，这一比例为9%。
并且，研究人员还观察到相关基因型之间存在强烈的累加效应。携带两个HLA-B*15:01等位基因的个体相比于携带其他基因型的个体，无症状的可能性高出8倍以上（OR=，95%CI：～，p=）（图2）。进一步的分析还发现，虽然Ⅱ类等位基因HLA-DRB1*04:01与该队列中的无症状感染本身没有显著相关性，但它会增强HLA-B*15:01的效果。HLA-B15:01和HLA-DRB104:01组合的优势比（OR=，95% CI：–）超过了HLA-B15:01单独的优势比。
另一方面，HLA-B*15:01与新冠病毒无症状感染的显著关联性，在其他两项独立的外部队列（UK队列，CHIRP/LIINC队列）中也得到证实（图2）。
众所周知，相关性并不代表因果性，为了确定无症状确实是由该基因的突变引起的，研究分析了突变基因对下游的生物学——主要是细胞免疫，对其产生的影响。结果发现，携带HLA-B*15:01等位基因的新冠感染者，他们的免疫系统更容易诱发CD8 + T细胞介导的细胞免疫。
首先，研究关注了4个SARS-CoV-2的表位（CVADYSVLY，HVGEIPVAY，NQKLIANQF和RVAGDSGFAAY）（图3），这些表位之前已经显示出在携带HLA-B*15:01的COVID-19患者中引发由细胞毒性CD8+ T细胞介导的细胞免疫。研究人员在未感染过新冠病毒的个体HLA上发现有一个表位NQKLIANQF（NQK-Q8），拥有100%的记忆T细胞，这表明在携带HLA-B*15:01的未感染过新冠病毒的个体体内，已经存在有了针对新冠病毒的T细胞免疫。换句话说，这些个体的免疫系统已经具有对新冠病毒的先天性免疫反应。研究人员推测，他们在感染新冠之前，还接触过其他冠状病毒，而这些冠状病毒与新冠病毒共享某些基因序列，例如NQK-Q8表位等。
并且，研究发现这些T细胞可以识别来自不同冠状病毒的NQK肽，表现出“交叉反应”性。这意味着，这些“先天”存在的T细胞，可以识别并且被SARS-CoV-2激活，从而产生免疫应答。可能的原因在于，来自SARS-CoV-2的不同NQK肽（例如NQK-Q8肽与NQK-A8肽）存在有公共的T细胞受体。这也可以通过HLA-B*15:01与病毒肽复合物的晶体结构看出，病毒肽能够稳定地与HLA-B15:01分子结合，同时NQK-Q8肽与NQK-A8肽具有相似的结构（图4，图5），对T细胞受体的亲和力也相似。这为T细胞交叉反应性提供了分子基础。
总的来说，研究为新冠病毒感染后的无症状找到了分子，基因，细胞以及宏观人群各个层面的证据。首先从队列分析中看到等位基因HLA-B*15:01与新冠无症状的相关性，再到分子生物学分析，发现T细胞的免疫记忆和交叉反应性，最后通过蛋白质晶体结构发现病毒肽的结构相似性，进一步为HLA-B*15:01导致无症状提供分子生物学和细胞免疫的证据。这些结果有助于我们更好地理解SARS-CoV-2的免疫反应，也可能有助于未来的疫苗设计和治疗策略。至少我们可以判断：一个携带HLA-B*15:01 等位基因的人，如果他既往还感染过其他冠状病毒，比如普通感冒的冠状病毒，那么他大概率会拥有能够快速识别并清除新冠病毒的T细胞，能够更快的产生免疫反应，从而大概率，是一个“无症状”的感染者。（完）
参考文献：
1. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection : A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020;173(5):362-367. doi:/M20-3012
2. Meyerowitz EA, Richterman A, Bogoch II, Low N, Cevik M. Towards an accurate and systematic characterisation of persistently asymptomatic infection with SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis. 2021 Jun;21(6):e163-e169. doi: /S1473-3099(20)30837-9.
3. Augusto DG, Murdolo LD, Chatzileontiadou DSM, et al. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection [published online ahead of print, 2023 Jul 19]. Nature. 2023;/s41586-023-06331-x. doi:/s41586-023-06331-x
4. Martin MP, Carrington M. Immunogenetics of HIV disease. Immunol Rev. 2013 Jul;254(1):245-64. doi: . PMID: 23772624; PMCID: PMC3703621.
5. Ng MH, Lau KM, Li L, Cheng SH, Chan WY, Hui PK, Zee B, Leung CB, Sung JJ. Association of human-leukocyte-antigen class I (B*0703) and class II (DRB1*0301) genotypes with susceptibility and resistance to the development of severe acute respiratory syndrome. J Infect Dis. 2004 Aug 1;190(3):515-8. doi: /421523.
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